9 abril, 2024

Cefuroxima es una cefalosporina de segunda generación, indicada para el tratamiento de una variedad de infecciones causadas por bacterias sensibles que afectan al tracto respiratorio superior (otitis media, sinusitis, amigdalitis y faringitis), a las vías respiratorias inferiores (neumonía, bronquitis aguda, y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica), a la piel y tejidos blandos (furunculosis, piodermas e impétigo), al tracto urinario (pielonefritis, cistitis y uretritis), así como infecciones de transmisión sexual, como gonorrea, uretritis gonocócica aguda no complicada, y cervicitis. También es utilizada para el tratamiento de la enfermedad de Lyme temprana, y para la prevención subsiguiente de la enfermedad de Lyme tardía, en adultos y niños a partir de 3 meses de edad y mayores^1,2. Se puede formular como cefuroxima axetilo, el cual es un éster que actúa como un profármaco de la cefuroxima, para que sea posible su administración por vía oral.

Dada la amplia utilización de este agente antibiótico, el Instituto de Salud Pública (ISP) realizó una revisión de rutina de su seguridad, encontrando algunos riesgos que es necesario tener en consideración: el síndrome de Kounis y reacciones adversas cutáneas de carácter grave.

Como antecedente, durante el mes de diciembre de 2022, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), informó en su boletín mensual de seguridad sobre medicamentos de uso humano, la notificación de reacciones de hipersensibilidad a cefuroxima axetilo, que progresaron a síndrome de Kounis³. Por otra parte, la Autoridad Reguladora de Alimentos y Medicamentos de Arabia Saudita (SFDA, por sus siglas en inglés), tras un análisis de los reportes de reacciones adversas a medicamentos (RAM) notificadas en ese país y en VigiBase (base mundial de notificaciones de RAM de la Organización Mundial de la Salud), identificó una posible señal de seguridad para cefuroxima axetilo y el riesgo del síndrome de Kounis⁴. Adicionalmente, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), a través del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, por sus siglas en ingles), señaló en diciembre de 2022 que, en vista de los datos disponibles sobre síndrome de Kounis procedentes de la bibliografía y las notificaciones espontáneas, lo que inlcuye en algunos casos una estrecha relación temporal, y teniendo en cuenta el mecanismo de acción plausible, considera que hay al menos una posibilidad razonable de que exista una relación causal entre cefuroxima axetilo y este síndrome.

El síndrome de Kounis es la asociación de un síndrome coronario agudo secundario a una reacción de anafilaxis, el cual se produce por mediadores inflamatorios y vasoactivos liberados principalmente por activación y degranulación de mastocitos que actúan en el sistema cardiovascular^6,. Esta relación se ha descrito con picaduras de insectos, ingesta de fármacos y alimentos, exposiciones ambientales y otras condiciones médicas⁷. Se desconoce su incidencia real, ya que la mayoría de la información proviene de casos clínicos individuales o de pequeñas series de casos⁶, por lo que corresponde a un evento de una frecuencia no conocida⁹.

Por otra parte, cefuroxima axetilo se ha asociado a con reacciones adversas cutáneas de carácter grave, como Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) y reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales. Tanto la AEMPS como la EMA, han considerado necesario incluir estas afecciones como reacciones adversas, ya que tanto el SSJ como la NET son reacciones adversas conocidas y esperadas para cefuroxima, que ha sido reportadas durante la vigilancia posterior a su comercialización y, en el caso de DRESS, de acuerdo a los antecedentes analizados, es probable que exista también una relación causal con el uso de cefuroxima axetilo^3,5.

NET y SSJ corresponden a formas severas de presentación de enfermedades ampollosas mucocutáneas que comparten características clínicas e histopatológicas similares, pero difieren en la extensión del compromiso dérmico, siendo más amplio en el caso de NET^10. Por su parte, el DRESS es una manifestación que difiere de las anteriores, caracterizándose por ser una reacción grave e idiosincrásica a un fármaco con un período de latencia prolongado, luego del cual se presentan una variedad de manifestaciones clínicas como fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, eosinofilia y una amplia gama de manifestaciones sistémicas que varían en su severidad¹¹.

En nuestro país, el principio activo cefuroxima cuenta con 13 registros sanitarios vigentes (incluidos aquellos con suspensión voluntaria de distribución), y 9 de estos se encuentran formulados como axetilo ¹².

Para complementar la revisión de seguridad, se ha realizado la búsqueda de las notificaciones de sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) recibidas durante el período comprendido entre el 01 de enero de 2013 al 15 de marzo de 2024, en la Base de datos del Centro Nacional de Farmacovigilancia (CNFV) del ISP, que reportan como fármaco sospechoso al principio activo cefuroxima, encontrándose 12 de ellas, en 8 de las cuales el sistema afectado fue la piel y anexos y 5 fueron notificadas como serias, incluyendo un caso de SSJ.  No se encontraron notificaciones relacionadas con el síndrome de Kounis ni con DRESS ¹³.

Frente a estos riesgos, el Instituto de Salud Pública entrega las siguientes recomendaciones:

Recomendaciones para profesionales de la salud: ^5,14

• Antes de comenzar un tratamiento con cefuroxima axetilo, debe verificar si el paciente tiene historial de reacciones de hipersensibilidad graves a esta o a otras cefalosporinas, o a cualquier otro tipo de agente beta-lactámico.
• Se debe actuar con precaución si se va a utilizar cefuroxima axetilo en pacientes con un historial de hipersensibilidad no grave a otros agentes beta-lactámicos.
• En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de posibles reacciones cutáneas graves (ver recomendaciones para los pacientes). Si se llegara a presentar cualquiera de ellos, debe suspenderse cefuroxima inmediatamente, considerar un tratamiento antibiótico alternativo, y hacer un seguimiento estrecho del paciente para observar su evolución y tomar oportunamente las medidas que se pudiera requerir.
• En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, como SSJ, NET o DRESS, el tratamiento con cefuroxima debe interrumpirse inmediatamente e iniciarse las medidas de emergencia adecuadas. El tratamiento con este antibiótico no debe ser reiniciado en ningún momento.

Recomendaciones para los pacientes^5,15 :

• Informar a su médico si alguna vez ha desarrollado una erupción cutánea o descamación grave de la piel, ampollas y/o úlceras en la boca después del tratamiento con cefuroxima o con cualquier otro antibiótico.
• Esté atento a algunos síntomas que pudieran indicar una reacción alérgica o una reacción de la piel potencialmente grave:
• Erupción en la piel con picor, hinchazón, algunas veces de la cara o boca, provocandodificultad para respirar. Esto es una reacción alérgica grave.
• Erupción en la piel,que pudiera incluir ampollas, o lesiones que parecen pequeñas dianas (mancha oscura en el centro, rodeada por una zona más clara, con un anillo oscuro alrededor del borde).
• Erupción extendidaen la piel, con ampollas y descamación (estos pueden ser síntomas del Síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica)
• Erupción generalizada, con temperatura corporal alta y ganglios linfáticos agrandados(síntomas de DRESS o síndrome de hipersensibilidad a medicamentos).
• Dolor en el pechoen el contexto de reacciones alérgicas, (puede ser un síntoma de infarto cardíaco desencadenado por alergia, esto es, Síndrome de Kounis)
• Busque atención médica inmediatamente si experimenta cualquiera de los síntomas relacionados con estas reacciones cutáneas graves, descritos anteriormente.

Finalmente, el Instituto de Salud Pública recuerda que toda sospecha de reacción adversa asociada al uso de cefuroxima u otro medicamento puede ser notificada por los profesionales de la salud, así como por el mismo paciente, a través del Sistema de Vigilancia Integrado, disponible en el siguiente enlace. https://svi.ispch.gob.cl/isp/index

DRA. MARÍA JUDITH MORA RIQUELME

DIRECTORA (S)

INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE

1. [Internet]. Cefuroxime. (s/f). Actualizado el Disponible https://go.drugbank.com/drugs/DB01112 (consultado 14-02-2024)
2. Ficha Productos Registrados [Internet]. F-21410/19 CEFUROXIMA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 500 mg [citado el 19 de febrero de 2024]. Disponible en: https://registrosanitario.ispch.gob.cl/Ficha.aspx?RegistroISP=F-21410/19 (consultado 19-02-2024).
3. Boletín mensual de seguridad de la AEMPS sobre medicamentos de uso humano del mes de diciembre de 2022 [Internet]. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2023 [citado el 22 de febrero de 2024]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/boletin-mensual-de-seguridad-de-la-aemps-sobre-medicamentos-de-uso-humano-del-mes-de-diciembre-de-2022/
4. Saudi Food and Drug Authority (SFDA) Safety Signal of Cefuroxime and the Risk of Kounis Syndrom [publicado el 21-06-2021]. Disponible en: https://www.sfda.gov.sa/sites/default/files/2021-06/Cefuroxime%20and%20Risk%20of%20Kounis%20Syndrome-Signal%20communication.pdf (consultado 22-02-2024)
5. European Medicines Agency (EMA). Cefuroxima: Conclusiones científicas y motivos para la modificación de las condiciones de las autorizaciones de comercialización. Disponible en:   https://www.ema.europa.eu/es/documents/psusa/cefuroxime-axetil-scientific-conclusions-and-grounds-variation-terms-marketing-authorisation-psusa00009099202204_es.pdf
6. Villamil-Munévara,; L.Sánchez-Solanilla. Revista colombiana de cardiología. Síndrome de Kounis o angina alérgica. Rev Colomb Cardiol. 2017; 24(4) :382-387. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cardiologia-203-pdf-S0120563316302480
7. Cabello B, Borrás X, Carreras F, Thomas B, Leta R, Pons-Lladó G. Optimización en la técnica de medida de la presión arterial pulmonar por ecocardiografía Doppler con el uso de contraste en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Med Intensiva [Internet]. 2010;34(8):506–12. Disponible en: https://scielo.isciii.es/pdf/medinte/v36n5/revision.pdf
8. En IBM Micromedex®; CEFTRIAXONE. 2020. [Disponible en: www.micromedexsolutions.com ]. (Consultada 24/10/2022). 3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
9. Ficha técnica. Ceftriaxona. [Disponible en: https:// cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/62635/FT_62635.html ]. (Consultada: 24/10/2022).
10. Instituto de Salud Pública. Subdepartamento Farmacovigilancia. Boletin de Farmacovigilancia N° 22. Casos Clínicos. Disponible en: https://www.ispch.gob.cl/newsfarmacovigilancia/22/images/parte05.pdf . (Consultada 01/03/20224).
11. Choudhary S, McLeod M, Torchia D, Romanelli P. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthet Dermatol. 2013 Jun;6(6):31-7. PMID: 23882307; PMCID: PMC3718748. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3718748/
12. ISP Consulta Productos Registrados [Internet]. Disponible en: https://registrosanitario.ispch.gob.cl/ (consultado 15-03-2024)
13. Instituto de Salud Pública. Subdepartamento Farmacovigilancia. Base de datos RAM-ESAVI, RED RAM, SVI. (Consultada 15/03/2024).
14. Ficha técnica . cefuroxima cinfa 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG [En linea]. Disponible en:    https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/72258/FT_72258.html .  (Consultada 04/03/2024)
15. Folleto usuario. cefuroxima cinfa 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG [En linea]. Disponible en:    https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/72258/P_72258.html .  (Consultada 04/03/2024)